Manoma, kad pirmąją bažnyčią Perlojoje pastatė Vytautas Didysis dar iki 1428 m. Apie 1777 m. buvo pastatyta maumedžio rąstų bažnyčia, kai kuriais duomenimis, įkurta ir parapija. 1866 m. caro valdžiai uždarius bažnyčią, tikintieji 1875 m., 1882 m. ir 1892 m. prašė ją grąžinti. Valdžiai nesutikus, perlojiškiai nepasidavė ir nusprendė kreiptis į Rusijos vidaus reikalų ministrą vis su tuo pačiu prašymu – leisti melstis savoje bažnyčioje. Po daugybės prašymų 1906 m. kovo 3 d. Perlojai buvo grąžinta senoji medinė bažnyčia, tačiau su sąlyga, kad bus statoma nauja.

1927 m. Perlojos klebonu buvo paskirtas kunigas Pranas Cibulskas. Jo rūpesčio ir pastangų dėka 1928 m. buvo pradėta statyti nauja Perlojos bažnyčia. Bažnyčios projekto autorius – Vaclovas Michnevičius (Wacław Michniewicz). Bažnyčios statybai aukos buvo renkamos įvairiose Lietuvos vietose. Sunkiausia našta teko perlojiškiams – jie nuo valako paaukojo po 1200 litų. Jai plytas (per 400 000 vienetų) pagamino patys parapijiečiai. 1930 m. spalio 4 d. naują Perlojos bažnyčią iškilmingai pašventino Kaišiadorių vyskupas J. E. Juozapas Kukta. Ankstesnis bažnyčios titulas buvo Šv. Baltramiejaus, dabar – Švč. Mergelės Marijos ir šv. Pranciškaus Asyžiečio.

Po trylikos metų kitam Perlojos parapijos klebonui  kunigui Vincentui Andrulevičiui  pavyko bažnyčią paversti ir dailės paminklu. Perlojos bažnyčios dekoras savo apimtimi ir menine kokybe yra įsidėmėtinas XX a. vidurio bažnytinės dailės kūrinys. Šį išskirtinį Perlojos bažnyčios vidaus dekorą 1943 m. sukūrė Jurgis Hopenas ir jo vadovaujama Vilniaus dailininkų grupė.  Atsižvelgiant į karo metų sąlygas, į nepriteklius, nesunku suprasti ir tai, jog dailininkams reikėjo konkrečios perlojiškių pagalbos, nes trūko dažų. Dažų gavo pirkti tik keliems paveikslams. Didžioji dalis dekoro sukurta namuose virtais dažais. Profesorius Jurgis Hopenas nurodė mergaitėms rinkti laukų gėles, o berniukams lupti nuo malkų ir medžių žieves, moterims – nešti iš pieninių pieną, rinkti kiaušinius. Bažnyčia dekoruota ne tik itin aukšto meninio lygio sienų tapyba, bet joje gausu ir valstybinių bei patriotinių akcentų. Triumfo arkos galuose regime dvi kompozicijas su šventaisiais: kairėje – Lietuvos karalaitis šv. Kazimieras su šalia esančiais Gedimino stulpais tarsi byloja, kad mes esame Lietuvos karališkoji valstybė, turinti savo šventąjį. Dešinėje – šv. Vincentas Paulietis, klebono Vincento Andrulevičiaus patronas ir simbolis, kaip ir klebonas apglėbiantis visus, reikalingus pagalbos. O bažnyčios skliauto atraminių arkų viršūnėse – Lietuvos heraldika: Gedimino stulpai, Jogailaičių kryžius, Vytis. Ir, žinoma, romantinis Perlius su lozungu „Už Perloją ir visą Lietuvą“. Link išėjimo žvilgsnis atsimuša į vargonų choro parapetą, kurio centre nutapytas Vytauto Didžiojo portretinis atvaizdas apskritime, esančiame laurų vainiko rėme. Abipus rėmo – šešios trispalvės Lietuvos vėliavos. Apačioje – himno žodžiai: „Lietuva, Tėvyne mūsų, Tu didvyrių žeme“. Vytauto portreto fone pavaizduota ir senoji medinė Perlojos bažnyčia.

Didelį indėlį į Perlojos bažnyčios, kuri yra vienintelė tokia visoje Lietuvoje, istorijos atkūrimą įnešė Perlojos istorijos muziejaus muziejininkė Marija Lūžytė.

Pasveikinti parapijos šia iškilminga proga susirinko pilnutėlė bažnyčia bendruomenės narių ir svečių. Šv. Mišias laikė Kaišiadorių vyskupas emeritas Juozas Matulaitis, koncelebravo Pivašiūnų klebonas monsinjoras Vincas Baublys ir Merkinės klebonas dekanas, bažnytinės teisės daktaras Robertas Rumšas. Šv. Mišios aukotos už tuos, kurie statė bažnyčią, aukojo, puoselėjo ir prisidėjo prie šios šventovės išlaikymo. Pamokslo metu vyskupas J. Matulaitis ragino liudyti meilę Dievui ir Tėvynei, daryti gerus darbus, vertinti tai, ką turime ir dalintis su kitais. „Melskime šv. Pranciškaus, šios bažnyčios globėjo, kad į mūsų gyvenimus ateitų daugiau džiaugsmo, ramybės ir  sveikatos“, – sakė vyskupas.

Kiekvienas šventėje dalyvavęs kunigas turėjo galimybę pasidalinti savo mintimis, sveikinimo žodžiu bei dvasiniais pamokymais.

Iškilmingumo mišioms suteikė ir šventę papuošė Perlojos bažnytinio choro, kuriam vadovauja Urtė Fialkovskytė, giesmės.

Po Šv. Mišių šventoriuje vyko iškilminga Eucharistinė procesija.

Reikšmingos sukakties minėjime Perlojos klebonas kunigas Ąžuolas Miliauskas trumpai priminė bažnyčios istoriją ir dėkojo Perlojos bendruomenei, kuri prisidėjo prie bažnyčios kūrimo, išlaikymo. „Visais laikais Dievo namai negalėjo klestėti be perlojiškių pagalbos. Šia šventove rūpinosi jūsų tėvai ir protėviai, dabar tai darote jūs. Nuoširdžiai dėkoju“, – kalbėjo klebonas Ą. Miliauskas.

Daug gražių padėkos žodžių pasakė Perlojos bendruomenės pirmininkė Danutė Karalevičienė. Ji pasveikino visus susirinkusiuosius šios įspūdingos šventės proga ir nuoširdžiai dėkojo savo bendruomenės nariams, prisidėjusiems prie bažnyčios gerovės kūrimo ir šventės organizavimo. Už bažnyčios puoselėjimą padėkas įteikė Seimo nariui Juozui Baubliui ir Varėnos rajono savivaldybės merui Algiui Kašėtai.

Kalbėdamas Seimo narys Juozas Baublys sveikino bendruomenę ir pasidžiaugė, kad mūsų tėvai ir seneliai pastatė tokią didingą ir gražią bažnyčią, kuri sujungė visus į darnią šeimą bendram darbui, bendram siekiui. „Mes didžiuojamės savo bažnyčia, esame susitelkę, vieningi ir pagal savo galimybes puoselėjame savo maldos namus“, – sakė J. Baublys.

Varėnos rajono savivaldybės meras pasveikino Perlojos bendruomenės narius šio gražaus jubiliejaus proga, pasidžiaugė bažnyčioje nuveiktais bendrais darbais ir linkėjo, kad šie maldos namai ir toliau būtų parapijiečių mylimi. Meras sakė: „Ši šventovė – ne tik perlojiškių, bet ir visų mūsų pasididžiavimas. Ji svarbi ir mano šeimai. Čia tuokėsi mano proseneliai ir tėvai. Perlojos bažnyčia ir Vytauto Didžiojo paminklas – tarsi šaukliai, kviečiantys maldai už Perloją, už visą Lietuvą.“

Šventinį renginį vainikavo Perlojos kultūros centro folklorinis ansamblis ir liaudiškos muzikos kaimo kapela, kuriai vadovauja Irena Stoškienė.